MATKA I DZIECKO A HIV

Zakażenie HIV jest wciąż aktualnym problemem. Chociaż od wielu lat liczba osób żyjących z HIV/AIDS jest dość stabilna, nadal rozpoznawane są nowe zakażenia. Od lat 2001/2002 dominuje seksualna droga transmisji wirusa. Najczęściej zakażenie stwierdzane jest wśród dorosłych w populacji osób młodych między 20. a 39. r.ż. (a więc w okresie prokreacyjnym). Spośród 6300 osób zakażających się dziennie na świecie w 2012 r. ok. 5500 było w wieku 15 lat i starszych, prawie 47% stanowiły kobiety, a ok. 39% stanowiły osoby między 15. a 24. r.ż. W Polsce nowo wykryte zakażenia u kobiet stanowią ok. 15–20% wszystkich rozpoznań. Około 70% z nich jest w wieku 15–39 lat.

Na świecie żyje obecnie ok. 3,3 mln dzieci zakażonych HIV, 90% (2,9 mln) w regionie Afryki Subsaharyjskiej, w Europie Centralnej i Zachodniej – ok. 1 600, w Europie Wschodniej i Azji Centralnej – 19 000. Dziennie zakaża się ok. 700 dzieci < 15 r.ż. W Polsce od 1985 r. rozpoznano zakażenie u 160 dzieci, szacunkowa liczba zakażonych dzieci wynosi ok. 1000.

Najczęstszą drogą zakażenia HIV u dzieci jest droga odmatczyna – stanowi ok. 90% wszystkich rozpoznań. Młodzi dorośli i starsze dzieci mogą zakazić się takimi samymi drogami jak osoby dorosłe (ok. 10% przypadków).

Ryzyko odmatczynego zakażenia HIV w jego naturalnym przebiegu wynosi 15–30%. Przy karmieniu piersią ponad 6 miesięcy lub karmieniu mieszanym wzrasta do ok. 50%. Tak wysokie ryzyko obserwuje się przede wszystkim w Afryce i krajach rozwijających się. Wiąże się to z koniecznością karmienia piersią przez matki zakażone HIV. Dopuszczenie karmienia piersią przez kobiety HIV+ ma swoje podłoże kulturowe, ekonomiczne i socjalne. W wielu krajach kobiety, które nie karmią piersią, nie są akceptowane w społeczeństwie.

Najczęściej do zakażenia odmatczynego dochodzi w okresie okołoporodowym (ok. 70% wszystkich zakażeń). Istnieje także możliwość zakażenia wewnątrzmacicznego (kilka procent) – przez łożysko, a więc po jego wytworzeniu (zwykle > 20 tygodnia ciąży). Po porodzie najczęstszą drogą transmisji wirusa jest karmienie piersią, podczas którego ryzyko wynosi średnio 1% na każdy miesiąc.

Najistotniejszym czynnikiem ryzyka związanym z matką jest jej wysoka wiremia (VL). Jeżeli wynosi ona powyżej 105 kopii/ml, to ryzyko wzrasta do ok. 40%. Tak wysoka wiremia u osoby dorosłej występuje w ostrej chorobie retrowirusowej, a więc w krótkim czasie po zakażeniu (2–4 miesiące) oraz w jego schyłkowym okresie (AIDS). Dodatkowymi czynnikami ryzyka są m.in.: niski poziom limfocytów T CD4, choroby ogólnoustrojowe lub układu moczowo-płciowego u ciężarnej, choroby niewydolności łożyska, krwawienia, zabiegi inwazyjne wykonywane w ciąży (np. amniopunkcja).

Czynnikami ryzyka związanymi z porodem są: długo trwający poród, zwłaszcza z odpłynięciem wód płodowych na więcej niż 4 godziny przed urodzeniem dziecka, przebicie pęcherza płodowego w celu przyspieszenia akcji porodowej, stosowanie próżniociągu położniczego lub kleszczy, pomocy ręcznej, nacięcie krocza. Podobny wpływ ma długo trwająca ciąża (ciąża przenoszona). Fizjologicznie – w ostatnim okresie ciąży – dochodzi do tzw. przecieków przezłożyskowych, a więc do kontaktu krwi matki i dziecka. Jest to głównie związane ze starzeniem się łożyska i zmniejszeniem jego bariery ochronnej. Poród przedwczesny jest także obarczony wyższym ryzykiem, gdyż wiąże się najczęściej z chorobami łożyska, ciąży lub płodu. W ciąży bliźniaczej bardziej narażone na zakażenie HIV jest pierwsze z bliźniąt.

Po porodzie najistotniejszym czynnikiem ryzyka jest karmienie piersią.

Od 1994 r. znane są możliwości zapobiegania transmisji wertykalnej HIV. Już wstępne badania prowadzone w ramach badania klinicznego ACTG076 wykazały zmniejszenie częstości zakażeń dzieci. Obserwowany spadek zakażeń odmatczynych był na tyle spektakularny, że przerwano badanie kliniczne, uznając, że jego kontynuacja jest postępowaniem nieetycznym i zalecono profilaktykę zakażeń wertykalnych HIV u każdej zakażonej ciężarnej. Przez kolejne lata unowocześniano metody profilaktyki zakażeń odmatczynych, osiągając rezultat < 1%.

Profilaktykę zakażeń odmatczynych, podobnie jak czynniki ryzyka, można podzielić na trzy części: związaną z matką i przebiegiem ciąży, porodem i odpowiednim postępowaniem z noworodkiem.

Pierwszym i najważniejszym sposobem zapobiegania zakażeniom odmatczynym jest skuteczna terapia antyretrowirusowa (ARV) u ciężarnej. U osób zakażonych HIV istnieją tzw. warunki włączenia leczenia uzależnione od klinicznego i immunologicznego zaawansowania choroby, wieku pacjentki, ryzyka lub obecności chorób ogólnoustrojowych, wysokości wiremii oraz szybkości spadku liczby limfocytów T CD4. W przypadku kobiety ciężarnej zakażonej HIV skojarzona terapia antyretrowirusowa powinna być włączona od 14. tygodnia ciąży, niezależnie od zaawansowania klinicznego, immunologicznego czy poziomu wiremii (najlepiej po uzyskaniu wyniku oporności).

U kobiet otrzymujących ARV przed ciążą terapia ta powinna być kontynuowana. Jeśli rozpoznanie zostało postawione później – leczenie powinno być wdrożone tak szybko, jak to możliwe (nie czeka się na wynik oporności). U kobiet skutecznie leczonych terapię należy utrzymać bez zmian. Jeśli jednak dotychczasowe leczenie było nieskuteczne, cART należy zmodyfikować i zastosować leki dobrze penetrujące przez łożysko i szybko obniżające wiremię. W czasie ciąży kobieta powinna mieć regularnie wykonywane badania wiremii i liczby limfocytów T CD4.Ostatnie badania przed porodem należy wykonać w 34–36 tygodniu ciąży, gdyż są one podstawą do decyzji o sposobie rozwiązania ciąży i dalszej profilaktyce u dziecka.

Celem terapii ciężarnej jest uzyskanie (w 34–36 tygodniu ciąży) obniżonego poziomu wiremii do niewykrywalnego. W przypadku osiągnięcia zamierzonego celu u ciężarnej (VL HIV < 50 c/ml.), kobieta może rodzić siłami natury, pod warunkiem, że poród odbędzie się najpóźniej o czasie, nie będzie trwał dłużej niż 4 godziny od odpłynięcia wód płodowych oraz odbędzie się bez nacinania krocza, stosowania próżniociągu położniczego, kleszczy, czy pomocy ręcznej. W przypadku kobiety, u której w czasie porodu wiremia jest nadal wykrywalna, należy przeprowadzić cięcie cesarskie 2 tygodnie przed planowanym terminem porodu, bez czynności skurczowej i odchodzenia wód (tzw. cięcie cesarskie elektywne, mające na celu skrócenie czasu możliwego przezłożyskowego kontaktu krwi matki i dziecka).

Planowe cięcie cesarskie zmniejsza dwukrotnie ryzyko zakażenia. Cięcie cesarskie elektywne może być również zaproponowane zakażonej HIV ciężarnej z niewykrywalną wiremią.

W sytuacji, kiedy kobieta ma niewykrywalną wiremię i zapadła decyzja o porodzie siłami natury, ale w trakcie trwania porodu okazuje się, że będzie on najprawdopodobniej trwał dłużej niż 4 godziny od początku odpływania wód, należy wykonać cięcie cesarskie (ze wskazań nagłych), a nie wydłużać poród. Długo trwający poród i nasilone krwawienie są dotychczas jednymi z najistotniejszych czynników ryzyka zakażenia odmatczynego HIV.

W czasie trwania porodu (niezależnie od jego drogi) kobieta powinna otrzymywać dożylny wlew zydovudyny (nukleozydowego inhibitora odwrotnej transkryptazy).

Profilaktyka zakażenia wertykalnego HIV w oddziale noworodkowym polega na: dokładnym obmyciu dziecka z mazi płodowej (w celu skrócenia kontaktu skóry i śluzówek dziecka z wydzieliną dróg rodnych matki), odessaniu zaaspirowanej treści z górnych dróg oddechowych, włączeniu ART u dziecka w ciągu 4 godzin po porodzie (nie później niż do 48 godzin) oraz przekazaniu kobiecie zalecenia, by nie karmiła piersią.

Ponieważ noworodki zakażone HIV nie różnią się od zdrowych dzieci w chwili porodu, nie mają ani wad wrodzonych związanych z zakażeniem HIV, ani innych charakterystycznych objawów (poza często obserwowaną i wynikającą ze stanu matki niską wagą urodzeniową), wszystkie powinny być traktowane jako potencjalnie zakażone. Powinny zatem otrzymać w pierwszej dobie życia szczepienie przeciw WZW B (zgodnie z obowiązującym kalendarzem szczepień). Nie powinny otrzymać szczepienia przeciwko gruźlicy, która jest szczepionką żywą, więc u dziecka zakażonego HIV jest przeciwwskazana (może prowadzić do uogólnionego zakażenia wywołanego szczepem szczepionkowym). Dopiero po wykluczeniu zakażenia HIV, szczepienie to należy uzupełnić. Każde dziecko powinno mieć również wykonane pierwsze badania diagnostyczne w kierunku ewentualnego zakażenia HIV między 2. a 10. dobą życia.

Profilaktyczne podawanie leków noworodkowi trwa 4 tygodnie. W zależności od stanu matki i przebiegu porodu noworodek powinien otrzymywać jeden lub trzy leki antyretrowirusowe. Jeśli matka w 34–36 tygodniu ciąży miała niewykrywalną wiremię, liczbę limfocytów T CD4 > 350 oraz nie zaistniały inne czynniki ryzyka związane z przebiegiem ciąży lub porodu, noworodek powinien otrzymać jeden lek – zydovudynę. Jeżeli u kobiety, pomimo leczenia, wiremia sprzed porodu jest nadal wykrywalna lub nie ma informacji o jej poziomie, jeśli rozpoznanie HIV u matki postawiono w momencie porodu lub tuż po nim oraz w sytuacji komplikacji okołoporodowych, donoszony noworodek powinien otrzymać trzy leki: zydovudynę – 4 tyg., lamivudynę – 4 tyg. i nevirapinę – 2 tyg.

Niezwykle niebezpiecznym zakażeniem u dziecka HIV+ w pierwszym roku życia oraz z głębokim niedoborem odporności u starszych, jest zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jirovecci (Pneumocystozowe zapalenie płuc – PCP). W związku z tym u wszystkich dzieci z wysokiego ryzyka transmisji wertykalnej obowiązuje zastosowanie pro?laktyki pierwotnej tej choroby.

W większości europejskich krajów wysoko rozwiniętych oraz w USA ryzyko odmatczynego zakażenia wynosi aktualnie ok. 1%, w Polsce – ok. 20%. Wiąże się to przede wszystkim z brakiem testowania ciężarnych w kierunku zakażenia HIV.

Rozpoznania zakażenia HIV u osób dorosłych dokonuje się na podstawie wykonania przesiewowego testu ELISA, a następnie potwierdza się je dodatnim wynikiem testu Western-Blot. Badane przeciwciała należą do przeciwciał klasy IgG, które ?zjologicznie przenikają w czasie ciąży przez łożysko do płodu. Nie precyzują statusu dziecka. Przeciwciała te utrzymują się we krwi dziecka od 6 do 18 miesięcy. Diagnostyka u dziecka < 18 miesiąca życia opiera się na metodach genetycznych. Badania te wykonuje się trzykrotnie: po porodzie (w celu wykrycia zakażenia wewnątrzłonowego) oraz po ukończeniu przez dziecko 30 dni i 3 miesięcy życia. Wszystkie ujemne wyniki pozwalają na wykluczenie zakażenia HIV u dziecka. W przypadku podejrzenia karmienia piersią czwarte, dodatkowe, badanie powinno być wykonane po ukończeniu przez dziecko 6 miesięcy. Ostatecznie zakażenie jest wykluczane po wyeliminowaniu przez dzieci matczynych przeciwciał. Dwukrotne stwierdzenie przeciwciał anty-HIV (testem immunoenzymatycznym i testem potwierdzenia) u dziecka > 18 m.ż. świadczy o jego zakażeniu.

Warunkiem włączenia profilaktyki, a zatem zapobiegania wertykalnemu zakażeniu HIV, jest rozpoznanie zakażenia HIV u matki. W obecnych czasach nie istnieją już grupy ryzyka, mowa jest jedynie o ryzykownych zachowaniach. Każda osoba, która miała kontakt seksualny ma za sobą potencjalnie ryzykowne zachowanie. Oferta badania w kierunku HIV powinna być złożona każdej kobiecie ciężarnej, a patrząc perspektywicznie – każdej parze planującej dziecko.

We wrześniu 2012 r. Minister Zdrowia wydał rozporządzenie (Dz. U. z 2012 r. poz. 1100) w sprawie standardów postępowania medycznego przy udzielaniu świadczeń zdrowotnych z zakresu opieki okołoporodowej sprawowanej nad kobietą w okresie fizjologicznej ciąży, fizjologicznego porodu, połogu oraz opieki nad noworodkiem. Zgodnie z zawartymi w nim wytycznymi każda kobieta ciężarna powinna mieć dwukrotnie wykonane badanie w kierunku HIV: pierwszy raz w pierwszym trymestrze i drugi raz w trzecim trymestrze ciąży.

W przypadku braku zgody kobiety na powyższe badanie, powinno być ono proponowane przy każdej kolejnej wizycie. Co najmniej dwukrotne badanie jest niezwykle ważnym aspektem, ponieważ ciężarna podczas pierwszego badania może znajdować się w tzw. okienku serologicznym lub do zakażenia może dojść w późniejszym okresie ciąży. Ostra choroba retrowirusowa – przez gwałtowny wzrost wiremii u matki – wiąże się ze znacznym ryzykiem zakażenia płodu lub noworodka. W przypadku braku badań w kierunku zakażenia HIV u matki lekarz neonatolog powinien je wykonać u noworodka do 12. godziny życia dziecka. Umożliwia to włączenie profilaktyki u dziecka, co zwiększa szansę noworodka na zapobieżenie zakażeniu lub umożliwia wczesne rozpoznanie HIV, a zatem wczesne włączenie leczenia, które umożliwi dziecku prawidłowy rozwój.

Dotychczas rozpoznano 17 693 przypadków HIV w Polsce (dane od początku epidemii do 28 lutego 2014 r. NIZP-PZH). Aktualnie zakażenia HIV dotyczą głównie osób młodych i w 88% są związane z kontaktami seksualnymi. Liczba kobiet zakażonych HIV w Polsce sięga powyżej 20% całej populacji osób żyjących z HIV (co stanowi ok. 3 000 kobiet). Są to więc kobiety, które potencjalnie są, lub w przyszłości będą, matkami.

U osób dorosłych zakażonych HIV drogą seksualną lub przez krew od momentu zakażenia do pełnoobjawowego AIDS mija zwykle wiele lat (średnio 8–10), a przebieg charakteryzuje się fazą ostrą (ostra choroba retrowirusowa), okresem wyciszenia z niewielkimi objawami klinicznymi oraz pełnoobjawową chorobą (AIDS). U dzieci naturalny przebieg zakażenia jest całkowicie inny – szybszy i nieprzewidywalny. Największym ryzykiem obarczone są dzieci młodsze i z głębokim niedoborem odporności. Badania wykazują, że ryzyko progresji do AIDS u dzieci do 6. miesiąca życia wynosi >10%, między 6. a 24. m.ż. kolejne 5–10%.

U dzieci z głęboką immunosupresją istnieje ponad 5% ryzyko progresji do AIDS w ciągu 12 miesięcy. Taki przebieg zakażenia wynika z fizjologicznie wyższej liczby komórek CD4, które są receptorami dla wirusa i służą jego namnażaniu. Rezultatem tego jest ok. czterokrotnie wyższy poziom wiremii HIV niż u dorosłych. Na cięższy przebieg zakażenia mają również wpływ następujące czynniki: niedojrzałość układu immunologicznego, brak pamięci immunologicznej w momencie porodu oraz uszkodzenie przez wirusa niedojrzałych komórek macierzystych organizmu dziecka (m.in. ośrodkowego układu nerwowego).

Na podstawie odchyleń w badaniu przedmiotowym, odchyleń w badaniach dodatkowych oraz przebytych chorób i zakażeń u każdej osoby zakażonej ustalana jest tzw. klasyfikacja kliniczna (w Europie i Stanach Zjednoczonych stosowana jest klasyfikacja CDC). Grupy określane są literami, gdzie „N” są to pacjenci bezobjawowi (lub mają tylko 1 objaw z grupy A), „A” – pacjenci z co najmniej dwoma łagodnymi objawami zakażenia, „B” – z umiarkowanymi objawami i „C” – pacjenci pełnoobjawowi (AIDS).

Łagodnymi objawami klinicznymi zakażenia HIV u dzieci (A) są: uogólniona limfadenopatia, powiększenie wątroby i śledziony, powiększenie ślinianek przyusznych, zmiany atopowe na skórze, przetrwałe pleśniawki jamy ustnej i gardła, nawracające infekcje bakteryjne, stany gorączkowe, przewlekłe biegunki.

U niemowląt, poza wyżej wymienionymi, stwierdza się najczęściej: wirusowe/bakteryjne zapalenia płuc, nawracające zakażenia żołądkowo-jelitowe, przewlekłe pleśniawki jamy ustnej. Zahamowanie rozwoju psychomotorycznego występuje wcześnie i jest wynikiem uszkodzenia ośrodkowego układu nerwowego przez wirusa (HIV encefalopatia). Występuje ono u 10% zakażonych wertykalnie dzieci do 12 m.ż. Często dochodzi także do zakażeń oportunistycznych, najczęściej pneumocystozy i cytomegalii.

Powyżej 1. roku życia najczęściej obserwuje się niedobór wzrostu, gorączkę (bez ustalonej przyczyny), biegunki i infekcje. Często występują nawracające zapalenia uszu i zatok, przewlekłe zapalenie ucha środkowego, przewlekłe zapalenie ślinianek, grzybice paznokci, mięczak zakaźny. Mogą występować nawracające zakażenia wirusami Herpes, w tym Varicella zoster. Zwykle stwierdza się powiększenie węzłów chłonnych, wątroby i śledziony.

U dzieci starszych i nastolatków obserwowany jest: niedobór wzrostu, opóźnione dojrzewanie płciowe, zaburzenia poznawcze, objawy narządowe: kardiomiopatia, małopłytkowość, niedokrwistość, leukopenia, nefropatia z zespołem nerczycowym, zespół wyniszczenia, zakażenia oportunistyczne (m.in. gruźlica).

Na podstawie liczby i odsetka limfocytów CD4 ustalana jest tzw. klasyfikacja immunologiczna (wg CDC) oznaczana kolejnymi cyframi, gdzie „1” oznacza brak niedoboru odporności, „2” – umiarkowany niedobór odporności i „3” – głęboką immunosupresję. Liczba limfocytów T CD4 różni się w zależności od wieku dziecka. U dzieci, które ukończyły 5 lat, wartości w poszczególnych grupach są takie same jak u osób dorosłych.

Zawsze leczone są niemowlęta. Od 2 r.ż. wskazania do cART u dzieci uzależnione są od zaawansowania klinicznego i immunologicznego choroby oraz poziomu wiremii. Lekami pierwszego rzutu są dwa nukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy (NRTI) w połączeniu z nienukleozydowym inhibitorem (NNRTI) lub inhibitorem proteazy (PI). Wybór leków zależy od: zaawansowania choroby, dostosowania schematu leczenia do trybu życia dziecka i jego opiekunów, wiremii i oporności, dostępności postaci pediatrycznej leku, ewentualnie działań niepożądanych, konieczności stosowania innych leków oraz doświadczenia lekarza. Celem leczenia antyretrowirusowego jest opóźnienie postępu choroby i wydłużenie czasu przeżycia bez objawów zakażenia HIV i redukcja zakażeń oportunistycznych.

Włączenie terapii, według obecnej wiedzy, wiąże się z koniecznością przyjmowania leków przez całe życie. Niesie ryzyko wystąpienia działań niepożądanych, które mogą się ujawnić w różnym okresie od włączenia leczenia, i mieć poważne konsekwencje. Z terapią cART wiąże się obecnie ryzyko powikłań sercowo-naczyniowych, cukrzycy, zaburzeń gospodarki lipidowej, nefropatii, demineralizacji kości oraz zaburzeń psychosomatycznych. Nie można przewidzieć czasu efektywnego działania leków.

W Klinice Chorób Zakaźnych Wieku Dziecięcego WUM u leczonych pacjentów obserwowane są następujące działania niepożądane cART: lipodystro?a u 48%, zaburzenia gospodarki lipidowej u 84%, zaburzenia mineralizacji kości u 49–55%.

Dzieci zakażone HIV objęte są rozszerzonym programem szczepień ochronnych. Szczepionki żywe (poza gruźlicą) mogą być i są podawane pacjentom bez niedoboru odporności. Dziecko zakażone HIV nie powinno być nigdy szczepione przeciwko gruźlicy.

Należy podkreślić raz jeszcze, że aktualnie nie istnieją grupy ryzyka. Kobieta planująca ciążę lub będąca w ciąży powinna wykonać badanie w kierunku HIV. Jest to bowiem najskuteczniejszy sposób ochrony dzieci przed odmatczynym zakażeniem, umożliwiający zastosowanie profilaktyki u kobiet HIV+ i ich dzieci.

HIV u dzieci jest nadal aktualnym problemem w Polsce, przede wszystkim w związku z brakiem obligatoryjnego testowania ciężarnych oraz z brakiem kojarzenia przez lekarzy objawów prezentowanych przez dziecko z możliwością zakażenia HIV. Skutkiem tego są wciąż notowane zgony dzieci zakażonych oraz późne rozpoznania (na etapie AIDS), zmniejszające szanse dziecka na prawidłowy rozwój i długoletnie przeżycie.

Jolanta Popielska
Klinika Chorób Zakaźnych Wieku Dziecięcego;
SPZOZ Wojewódzki Szpital Zakaźny
w Warszawie

Powyższy tekst pochodzi z kwartalnika Krajowego Centrum ds. AIDS „Kontra” Nr 1 (59) / 2014